三代试管普拉斯（IVF 3 Plus）是高阶的试管婴儿疗程，精准挑选（PGS/PGT-A）加精准植入（ERA） 可缔造约80%成功率。但PGS和ERA却不是万能，有一群胚胎连参与挑选的机会都没有 (或者说，若参与挑选必须牺牲著床率)，也有一群人的报告常常出现无讯号或者需要重新采检。随著科技日益进步，慢慢地兴起了新的检测方式，也许能让三代试管普拉斯再升级，那就是—「非侵入性染色体著床前检查」及「MIRA子宫内膜容受性检测」。
降低参与挑选门槛 非侵入性染色体著床前检查
PGS就像是胚胎的身体健康检查，目前主流的检测方式是切下滋养层（TE）的3～5个细胞，萃取其中的 DNA并用PCR放大，sanger定序的方式看看染色体是否有异常的情形。很可惜的是，并不是所有细胞都达到挑选 （切片）的门槛，胚胎外观BC等级的胚胎因為TE细胞较少，担心影响后续著床率，不建议切片。但其实未达切片门槛的BC胚胎，不代表是不良胚胎，只不过不能参与挑选，所以无法事先知道染色体是否正常。
根据送子鸟院内统计（2020.1～2021.12）38～40岁胚胎染色体异常率达52%，40岁以上更高达79% ，如此高的异常率实在不想冒风险植入未知健康与否的胚胎，但外观等级又全是BC怎么办呢？植入2颗？3颗？4颗提高怀孕率？还是牺牲著床率，BC也照切？相信这会是许多客户心中的难题，难道我就只能赌了吗？或许，非侵入性染色体检查可以帮上忙，降低胚胎进行挑选的门槛，让BC等级的胚胎也能进行健康检查！
非侵入性染色体著床前检查是将胚胎培养的培养液体或囊胚腔液收取下来，萃取其中的cfDNA分析。这样的方法可以不直接对胚胎做切片，又可以获得胚胎的染色体检查结果，让客户不必再纠结取捨。然而非侵入性的检查有以下几个问题：
- 无法确认收集到的DNA来自胚胎或是排出的废弃DNA。
- 缺少细胞保护的DNA易汙染或分解断裂。
- 和侵入性（切片）分析的结果一致性尚未证实。
虽然有以上缺点，但非侵入性染色体检查可以提供未达门槛之BC胚胎一个筛选的依据，让胚胎师和医师有外观以外的挑选参考（送子鸟胚胎评分标准较严格，被评為BC等级的胚胎，依然是有可能怀孕的好胚胎）。当然，非侵入性染色体著床前检查的正确性和可行性还需要更多的研究支持。
MIRA子宫内膜容受性检测 精准植入胚胎
大约有66%的人著床窗口為服用黄体素120小时后，但却有高达36%的人著床窗口（WOI）异于他人，造成反覆的著床失败。ERA成為这群人的救星，成功提高约10%的成功率，但ERA采检却极仰赖医师的技术，检体的品质也成為一大考验。
目前子宫内膜容受性检查的产品大致如下表，方式大多是采取子宫内膜后萃取其中的mRNA，看 mRNA的表现量并核对研究结果来判定著床窗口。这种方式最大的难题就是mRNA萃取不易，检体的量太少（insufficient RNA, 机率约2.5%）或检体量太多（invalid RNA, 机率约為3%），都有机会无法获得讯号（合计5.5%），需进行二次采样。
| 市面子宫内膜容受性检查产品 | ||||
| 公司 | Igenomix | Yikon | Cooper Genomics | Quark Bio奎克生技 |
| 产品 | ERA | ERT | ERP | MIRA |
| 形式 | invasive (侵入性) | |||
| 检体 | endometrila tissue (子宫内膜组织) | |||
| 生物标记 | mRNA | miRNA | ||
| 平台 | NGS | NGS | qPCR | |
新出现的检查方式為萃取另外一种biomarker「miRNA」（例如：Quarkbio的MIRA），miRNA是一种小片段的 RAN，长度约 19～25 个碱基对，负责调控mRNA进而调控蛋白质的表现，研究显示miRNA在胚胎著床过程中扮演重要的角色，因此成為子宫内膜容受性检查的第二个选择。新兴的miRNA相较于传统的mRNA有几项优点：
- miRNA常常伴随在蛋白旁边，稳定性较mRAN高，萃取上较容易，不会因為采检检体的多寡影响报告的准确度，可大大降低无讯号或检测失败的比例。
- miRNA目前是以台湾人口作為大数据来源，或许会比mRNA以全球人口作為大数据来源更贴近亚洲人的基因表现、更准确地预测著床窗口。
- 虽然miRNA是藉由调控mRNA来调控蛋白表现，但越来越多研究显示miRNA和蛋白表现的相关性比mRNA来得高，且直接调控著床窗口。
由以上的优点显示，或许miRNA会是一个比mRNA更具代表性的检查方式。
此次的TSRM研讨会也有研究发现，10位受试者中有9位MIRA检测和ERA检测的结果相同（研究者也表示应累积更多个案来提高可信度），表示MIRA的确是个可行的方式。10例中有2例检体在ERA第一次采检时无法分析出结果，但MIRA却可以，这代表MIRNA的miRNA在检体有限或品质不稳定的情况下是个可以优先考量的选项。MIRA提供三代普试管拉斯客户多一种选择，抑或是ERA无讯号客户的另外一个选择方案。
三代试管普拉斯精准挑选、植入的方法越来越多元，但不管是非侵入性染色体著床前检查或MIRA，都需要更多的临床研究支持，让精准医学更上层楼。
参考资料
- https://www.mirababies.com/wp-content/uploads/2020/07/MIRA-Brochure-Healthcare-Professionals-20200707.pdf
- 多次试管婴儿失败病患的子宫内膜容受性检测分析（TSRM 2020）
