怀孕过程中的相关併发症
整个怀孕的过程大致可分為三个阶段，从胚胎最初的著床 (Implantation)、以及著床后开始发育的第一孕期 (1st trimester)、到最后分娩 (Parturition)生下宝宝，其实每一个阶段都很容易受到怀孕相关併发症的影响，而在这之中又以著床和第一孕期為最脆弱及最关键的时机点，许多相关併发症的发生以及胎儿的流产大多都可以追溯源头至这两个阶段。
在著床阶段，囊胚从透明带孵化出来后，会藉由外层的滋养层细胞 (Trophoblast cells)初步附著至子宫，在初步附著之后滋养层细胞会开始分化為细胞滋养层细胞 (Cytotrophoblasts)和融合滋养层细胞 (Syncytiotrophoblasts)，并且进一步侵入到子宫内膜，在著床这个阶段，不管是自然受孕或是人工生殖，都具有很高的失败率，可能的原因為基因方面的异常、胚胎孵化失败、内膜有问题(包括构造、功能和接受性)、还有免疫功能失调，异常的血液凝结等等因素。
第一孕期对于胎盘发育是极為重要的一个阶段，因此若是第一孕期出现问题，就很可能造成怀孕相关的併发症产生，在胎盘发育的过程中有两个关键点，分别是绒毛以及绒毛外滋养层细胞的形成，首先是在绒毛 (Villus)的发育方面，绒毛膜是母亲与胎儿之间气体和养分交换的地方，绒毛会浸润在母亲的血液当中，而母亲血液中的氧气、养分等等会直接进入到绒毛的内部，另外，绒毛的外层覆盖有一层融合滋养层细胞 (SYN)，这层细胞的功能同样至关重要，再来是绒毛外滋养层细胞 (EVT)的形成，这些绒毛外滋养层细胞会深入至蜕膜层和子宫肌层，并且浸润在子宫的血管与腺体之中，引导养分运送至胎儿，另外这些绒毛外滋养层细胞还能够协助重新塑造母亲血管 (Spiral artery)周遭的平滑肌与弹性纤维，最终会将血管的内皮细胞替换掉，大约在第一孕期的后期，这样的交换空间与功能就会发展完善。
因此若是绒毛发育异常或母亲的血管重新塑造不足，就有可能导致子癫前症、胎儿成长受限、重複流产等等併发症，但若是侵入得太过深入，则可能反过来对母亲造成贫血、产前或产后出血。
免疫系统在怀孕及胎儿发育中扮演的角色
在怀孕及胎儿发育的过程中，免疫系统最主要的功能就是保护母亲与胎儿对抗外来的病原体，并且在这样保护的过程中，必须要避免对胎儿造成免疫相关的伤害，另外免疫反应也能够影响组织的重塑和调控细胞的反应，当免疫系统异常时就可能导致相关的併发症和胎儿先天异常发生，免疫系统主要可以透过以下机制达到保护的效果：
- 胎盘 Placenta (物理性屏障)
- 干扰素 Interferon (IFN，分為Type I ~ Type III)
- 细胞激素 Cytokines (IL-1β, 6, 8, 15, 17, and LIF, TNF-α)
- 白血球 Leukocytes (NK cells, macrophages, mast cells, dendritic cells, T cells)
免疫系统在怀孕时对抗病原体的机制
在胎盘方面有一层屏障，这层屏障是由前面提到的融合滋养层细胞 (SYN)所形成，它不会表现能够被病毒辨识的接受器 (Receptors)，因此能够有效抵抗病毒的感染，同时它具有緻密的细胞骨架网能够将细菌直接阻挡在外，也能透过分泌Exosomes和Type III IFN进而在自身以及周围的细胞之间建立对抗病毒的防线。
除了从胎盘侵入，大多数的病原体其实是从阴道逆行至子宫后，经由滋养层细胞与绒毛造成感染，在蜕膜层中有Memory T cells，对于侵入的病原体具有特异性，而NK cells主要负责清除被感染的细胞，也有研究发现蜕膜层的CD8 T cells在被活化后会进行增生并释放毒杀酵素，啟动对抗病原体的机制。
另外母亲本身也能透过胎盘将自身的免疫反应传递给胎儿，提供额外的保护，这主要发生在第二孕期 (2nd trimester)开始时，母亲的抗体 (IgG)可以与融合滋养层细胞上的Fc Receptors结合，进而被转移给胎儿，但是这样的机制在大多数的细胞激素 (Cytokines)中并未被发现，只有在母亲受到HIV或B肝病毒的长期感染下，脐带血中的细胞激素浓度才会出现显著升高。
免疫系统协助正常怀孕的作用
著床的这个过程本身即会引起发炎反应，促使IL-1、IL-6、LIF等促发炎细胞激素 (Proinflammatory cytokines)的产生，而在这个过程中有许多的免疫细胞会参与，像是：
- 巨噬细胞 (Macrophages)，能够协助维持黄体，也可以促进滋养层细胞的存活与分化，而滋养层细胞也会反过来去调控Macrophages的趋化 (Migration)和细胞激素的製造
- 树突细胞 (Dendritic cells，DCs)，会分泌TGFβ和sFlt1刺激血管的生成，还能够促进蜕膜细胞的增生。
- 自然杀手细胞 (Natural killer cells，NK cells)，对于血管的重新塑造是不可或缺的，并且可以控制滋养层细胞对子宫内膜的侵入，也会分泌血管生成与促进胎儿生长的因子。
- 肥大细胞 (Mast cells)，同样对于正常的血管重新塑造具有一定影响，而且可以协助胚胎著床至正确的位置。
在胚胎著床完成之后，免疫系统会开始出现变化，像是：
- 蜕膜基质细胞 (Decidual stromal cells，DSCs)会去除CXCL9与CXCL10的分泌，抑制Cytotoxic T cells的聚集，另外也会分泌IL-15去促使NK cells与Macrophages转变為蜕膜型态，减少细胞毒杀能力。
- 蜕膜层的树突细胞会因為无法对于CCL21产生反应，因而被限制无法前往淋巴结 (Lymph node，LN)进行抗原呈现的功能。
- 调节T细胞 (Regulatrory T cells，Treg cells)则是主要负责减少对于胎儿抗原有特异性的CD4和CD8 T cells进行增生，避免造成胎儿流产。
自体免疫和肥胖与怀孕相关併发症的关联
自体免疫疾病对于怀孕具有高度影响是已知的，在这些自体免疫疾病当中，以红斑性狼疮 (Systemic lupus erythematosus，SLE)和抗磷脂症候群 (Antiphospholipid syndrome，APS)最為常见。
首先，红斑性狼疮主要以全身性的发炎為特征，通常影响皮肤与肾臟，患有红斑性狼疮的女性在怀孕时发生子癫前症、早产、胎儿生长受限、甚至是流产都具有较高的风险，即使在胎儿出生之后，小孩也较容易患有神经发育疾病和先天心臟缺陷，Type I IFN在红斑性狼疮患者中通常都会明显增加，研究发现较高的Type I IFN与子癫前症的发生具有相关性，可能是透过破坏胎盘中血管重塑机制导致滋养层细胞侵入过浅而造成的。
抗磷脂症候群的特征主要是体内存在一种或多种的抗磷脂抗体 (Anti-phospholipid antibodies)，常见的种类有Anti-cardiolipin、β2-glycoprotein和lupus anticoagulant (LA)，并且伴随血栓形成与重複性流产，患有抗磷脂症候群同样在怀孕时具有较高的风险会发生子癫前症、胎儿生长受限、以及死胎，其实很多红斑性狼疮的患者体内也都具有抗磷脂抗体，主要可以透过抗体或是补体介导的机制造成併发症。
在抗体机制方面，能够直接透过减少滋养层细胞的增生、融合、贺尔蒙分泌进而影响滋养层细胞的功能，而当自体抗体与β2-glycoprotein结合后，会进一步诱导滋养层细胞的发炎细胞激素製造和细胞死亡，而在补体机制方面，补体因子在血清中的增加和蜕膜层中的堆积同样会对怀孕造成负面影响，可能会造成胎儿生长受限甚至是死亡，而研究发现嗜中性球和TNF-α在这样的负面结果中占有部份的原因。
其他的自体免疫疾病，像是类风濕性关节炎 (Rheumatoid arthritis)可能会造成胎儿出生体重较轻，全身性硬化症 (Systemic sclerosis)则具有较高的早产与胎儿生长受限风险，乾燥症 (Sjogren's disease)则与流产、早产和胎儿出生体重较轻相关。
最后，其实肥胖同样会引起低度的发炎，进一步则会造成胰岛素抗性和糖尿病，肥胖的女性在怀孕时同样具有较高的风险会发生子癫前症、流产、早产、胎儿死亡和萎缩，而肥胖的女性产下的新生儿也较容易出现巨婴、神经和精神方面的疾病、先天心臟缺陷和气喘等等症状，在免疫方面则发现促发炎细胞激素的表现增加，并且子宫内自然杀手细胞的数量及基因表现都会受到影响，进而导致早期怀孕时血管重塑受到延迟，另外也有研究发现在脐带血中一些发炎的指标与激素同样会提高。
总结自体免疫与怀孕
成功的怀孕以及健康的胎儿是需要免疫反应进行一连串紧密的协同合作，在这之中细胞激素和IFN扮演了关键的因素，藉由调控细胞功能、趋化、细胞和细胞之间的沟通、增生还有基因表现进而呈现出适当免疫反应，而一旦免疫系统功能失调就可能会造成怀孕相关的併发症以及胎儿缺陷，透过理解免疫机制让我们能够更加深入的去思考如何治疗相关併发症并避免这些负面状况的发生。
【延伸阅读】
前浪花兄弟Darren 三代试管普拉斯一次好孕
图文- 如何收服免疫大军？
自体免疫检查项目
参考文章:
1. Laura J. Yockey, Akiko Iwasaki. Interferons and Proinflammatory Cytokines in Pregnancy and Fetal Development. Immunity. 2018 Sep 18;49(3):397-412.
2. Triggianese P, Perricone C, Chimenti MS, De Carolis C, Perricone R. Innate Immune System at the Maternal-Fetal Interface: Mechanisms of Disease and Targets of Therapy in Pregnancy Syndromes. Am J Reprod Immunol. 2016
