前言
卵巢对排卵针反应不良者与「卵子库存量」有绝对的关係，卵子库存量又与年龄有很大的关係，而这两者又对试管婴儿治疗的成功率有直接且深远的影响。
「卵子库存量」的影响主要是卵子「数目」而不是卵子「品质」。
一般用来预测卵巢功能的指标（Predictor）有三：
- 年龄（Age）
- 经期1~3天FSH浓度（D3 FSH）
- 经期1~3天腔室滤泡的多寡（Antral follicle）
临床上有些年轻妇女经期1~3天FSH浓度正常，但却对排卵针强烈的刺激反应不良。
这些年轻妇女不管是经期1~3天FSH浓度升高、腔室滤泡减少、或前一次刺激排卵反应不好，纵使采用不同的策略来提高排卵功能，但最终的著床率仍然一样低。
颗粒细胞上FSH 接受器（receptor）的表现比较低，可能是卵巢反应不良的主要原因，与此相反的是多囊性卵巢症候群（PCOS）的病人，她们经常出现过渡表现（Hyperexpression），所以会有过渡刺激的现象，这些多囊性卵巢症候群（PCOS）病人在血清及滤泡液中经常表现出高浓度的LH（黄体激素）及Androgen（雄性素），所以我们据此推测：卵巢功能反应不良之病人，如果在其卵巢创造一个「暂时性的PCOS状态」，是否可以增加滤泡的数目？
Letrozole（Femara）：
- Highly specific nonsteroidal aromatase inhibitor。
- 经常用来抑制更年期乳癌妇女E2（雌激素）之製造。
- 作用机转為抑制Aromatase，使Androgen（雄性素）无法转换為E2（雌激素），导致卵巢内Androgen浓度增加。
- 作用位置：Competitively binding to the heme of the cytochrome P450。
- 建议剂量：每天1~5mg可达97~99%的抑制效果。
最近的研究显示Androgen（雄性素）不止扮演製造E2（雌激素）的Precusor（前躯物），还扮演著促进Granulosa cells（颗粒细胞）上FSH receptor（FSH接受器）增加的角色，并藉此促进灵长类卵泡的发育，这个机转可以用来解释PCOS个案对排卵药物经常表现过渡刺激的现象，先前有许多文献都显示Aromatase对卵巢反应不良之个案有改善的报告，但都是回溯性的研究，本研究是前瞻性的研究。
材料与方法
2002/11/1 ~ 2004/2/28（共16个月）、 147 个试管婴儿（反应不良者）
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分组 |
Letrozole（实验组） |
Control（对照组） |
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个案数 |
71位 |
76位 |
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排卵针剂量 |
Gonal-f 225 + HMG 150 |
Gonal-f 225 + HMG 150 |
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Letrozole |
经期3∼7天/每天2.5mg |
无 |
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脑下垂体阻断剂 |
0.25mg / D（LF > 14mm） |
0.25mg / D（LF > 14mm） |
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破卵针 |
r-HCG 250mg |
r-HCG 250mg |
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取卵 |
打破卵针后36小时 |
打破卵针后36小时 |
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黄体加强 |
早晚塞两颗UG |
早晚塞两颗UG |
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怀孕指数（β-HCG） |
植入后第12天 |
植入后第12天 |
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胚囊 |
植入后第22天 |
植入后第22天 |
临床怀孕：超音波出现胚囊
疗程：
- 先服口服避孕药一个週期－＞经期1~3天做超音波检查及抽血
- 一律采用短打方式：Gonal-f + HMG + Orgalutran
不孕原因分佈：
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男性因素 |
输卵管因素 |
不明原因 |
複合原因 |
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41％ |
12％ |
15％ |
32％ |
反应不良之定义：
- 曾因16mm以上卵泡数少于4个，且/或E2值小于500pg/ml，且D3 FSH <12 iu/ml被取消疗程者。
- 除此之外没有年龄及其他限制。
- 取消疗程之Protocol為：Long / Gonal-F 225/HMG 150/Day（Mean Gn. 3400±181IU/Cycle）。
- 取消疗程当月告知病人，下次疗程（间隔两个月）有可能会在经期第三天起每天口服Letrozole 2.5mg，连续五天，填意愿书并经伦理委员会同意后成為实验组候选人。?
样本收集及处裡过程：
- 滤泡液－＞集中－＞离心（1500g x 10min）－＞上清液－＞冷冻在-20℃－＞分析
- 血清及滤泡液 E2 / P4 －＞ EIA kit（Abbot）
- 血清及滤泡液T/Androstenedione －＞ RIA
结果：表1~3
- 两组成熟卵泡数目没有差异，但取出之成熟卵子数目实验组较高，受精率则没差别。
- 实验组著床率明显偏高。
- 实验组怀孕率较高，多胞胎率偏高，但流产率也偏高。
- 取消率两组相当。
- 血清及滤泡液中E2及P4浓度没有明显差异，但T及Androstenedione之浓度在实验组之滤泡液中则明显偏高，血清则无明显差异。（table 3）
两组病人之临床表现：
两组病人之结果比较：
滤泡液及血清贺尔蒙变化：
讨论：
- 当「卵子库存量」降低时，对诱导排卵之表现经常是「反应不良」，此点对临床医师经常是最大的挑战。
- 由于「反应不良」的定义缺乏统一标准，有时第一次对诱导排卵出现反应不良，第二次未必反应不良，根据作者之临床统计发现，成熟卵子不到五颗者会影响试管婴儿结果，所以将16mm↑卵泡数≦4者取消疗程，并定义為「反应不良」。
- 卵泡内雄性素浓度增加会产生暂时且可逆性的PCO状况，PCO妇女对排卵针经常会有过度的反应，颗粒细胞对排卵针也会有过度反应，细胞上LH receptor也会提早出现。
- 我们观察到卵泡内具有高浓度T及 Androstenedione的妇女，其取卵率及著床率都比较高，所以我们假设Letrozole（Femara）可以改善「反应不良」的预后。
- 雄性素对卵泡早期的发育可能有帮助，这点在老鼠实验显示对preantral follicle的成长有帮助，在比较接近人类的猴子身上也证实雄性素可以增加preantral 及 small follicles（腔室滤泡）之数目，因為雄性素刺激Theca cells增生并抑制其自我凋亡，而这个反应可能经由雄性素接受器完成，事实上不成熟卵泡内之颗粒细胞的雄性素接受器是成熟卵泡的4.2倍，Weil等人也证实Preantral 及antral follicles之雄性素接受器基因之表现确实比较强。
- 雄性素治疗可以增加颗粒细胞对排卵针的反应首先由Hillier提出（1994），直到最近Weil等人（1998）研究雄性素治疗可以促进卵泡成长及E2之合成。雄性素也可以刺激IGF1及其接受器之基因表现。
- 将同一母鼠之卵巢组织移植至雄鼠比雌属可以诱发较大的卵泡，同样的当女性经由雄性素治疗变性為男性时，不排卵的antral follicles（腔室滤泡）有如PCOS病人般明显增加，这些卵泡中有许多可以正常合成贺尔蒙及成长。Jonard等人研究发现血清T及androdtenedione浓度与PCO及2-5mm卵泡数呈现正相关性，所有这些资料都支持雄性素对小滤泡（腔室滤泡）的影响。
- 假如雄性素对preantral及 antral follicles的发育扮演某种角色，我们是不是可以假设直接给予雄性素对「反应不良」病人的排卵可以改善。
- 虽然雄性素扮演小卵泡发育上诸多正面的角色但浓度过高对卵泡发育反而是不健康的。
- Massin等人（2004）研究发现给予「反应不良」妇女经皮吸收之T（睪固酮）贴片治疗15天后，再使用FSH刺激排卵，可以明显增加卵泡数目，此点暗示了T. （睪固酮）在卵滤泡征召过程中扮演FSH的偕同角色
- Letrozole（Femara）使用在怀孕週期的治疗，可能产生安全性上的顾虑，但因為是在经期第三天至第七天使用，且其体内半衰期仅两天，在卵泡成熟前已完全代谢乾净，所以无须顾虑。
Stork lai
2005/12/22
