羊水中存在抗磷脂抗体对怀孕有影响吗?

关于抗磷脂症候群

抗磷脂症候群(Antiphospholipid syndrome, APS)，又称為Hughes症候群，是由1983年英国的Graham Hughes教授所提出的，主要是由于体内呈现一个高凝血的情形，而这样的状态是因為自体免疫形成的抗磷脂抗体所造成，进而会引起一系列动静脉栓塞的临床病变。目前主要分成原发性及次发性，原发性指的是并没有伴随其他相关疾病，只有单纯的APS；而次发性的患者是指除了有APS之外，还另外伴随著其他的自体免疫疾病，其中最常见的是红斑性狼疮(SLE)。

APS诊断

在临床上，APS疾病的标准是依照2006年所订定的Sydney criteria来诊断，其中包括了临床特征的表现以及实验室诊断的数据：

病征与怀孕影响

在一般发生APS的人当中会发生一些临床上的病征，例如神经的病变像是中风、心肺功能的疾病或是血液方面的疾病，甚至造成远端四肢的坏死等。 但在妇女怀孕方面APS所造成的影响，统称产科併发症，(图一)為胎盘、胎盘血管以及滋养层细胞的分布图，会造成以下的机制发生： (1) 当抗磷脂抗体(Antiphospholipid, aPL)结合蜕膜细胞和绒毛外滋养层细胞，可能会诱导体内的发炎反应，也会进促使血液凝集系统的作用。 (2) 可能造成胎盘血管的血栓形成，如果抗体结合滋养层细胞，会引发抑制滋养层细胞的分化，甚至导致其凋亡。 所以以上这些的反应所带来的结果即是产生许多怀孕的併发症，包括了不孕症、子癫前症、胎儿影响受限、流产，更严重的即為本篇的主角「反覆性流产(recurrent pregnancy loss, RPL)」。

造成 APS的元凶 - Antiphospholipid antibodies (aPL)

本篇主要是著重β2醣蛋白1抗体(IgG/IgM)和抗心磷脂抗体(IgG/IgM)这两个自体免疫抗体(图二)。

• β2醣蛋白1抗体：又名脂蛋白原H(Apolipoprotein H)，是一种血清辅因子，一般具有抑制凝血的作用，平常在血液循环中是以环状的形态存在，但当有系统性发炎时就会形成J状的氧化态 β2醣蛋白1，之后β2醣蛋白1 抗体便会结合，而引发一连串的作用。
• 心磷脂(Cardiolipin)：是磷脂质(phospholipid)的一种，在活体细胞膜以及粒线体当中所大量存在，而当心磷脂抗体存在时，会结合在细胞膜以及粒线体细胞膜的心磷脂上，进而引发发炎进而促进血液的凝集，严重则造成栓塞。

在先前所做的研究当中，已有研究出羊水当中抗心磷脂(aCL) IgG的存在对于抗磷脂症候群具有一定的影响，但是对于另一个主角β2醣蛋白1抗体，并没有太深入的探讨羊水中其所扮演的角色，或是否与APS具有关联。另外，在滋养层细胞以及胎盘内皮细胞的著床的位置具有潜在抗磷脂的抗原，而这些抗原是否也能够使羊水中特异性的抗体结合，也尚未厘清。

所以本篇的目的想探讨：

在和APS疾病不相关的情况下，抗心磷脂抗体和抗β2醣蛋白1 抗体对于生理以及病理所造成的异常怀孕著床过程当中扮演的潜在角色。将受试者分為控制组与实验组，进行基本检测以及抗磷脂抗体及抗β2醣蛋白1检测来做為实验的方法。

实验方法与策略

受试者分组

首先，作者选择了167在生育年龄的高加索女性，并将其分為四组：

1. 控制组：包括了47个不抽菸、正值怀孕、具有至少两次足月妊娠，且没有受到人和流产以及自体免疫疾病的影响
2. 反覆流产组 (RPL)：包括了36个受到反覆流产所苦，但并没有自体免疫疾病的妇女
3. 抽菸组：包括40个抽菸、正值怀孕、具有至少两次足月妊娠，且没有受到人和流产以及自体免疫疾病的影响
4. 甲状腺免疫问题组：包括了44个不抽菸、正值怀孕、具有至少两次足月妊娠，没有受到人和流产，但是受到自体免疫甲状腺低下疾病所影响的妇女。

受试者基础检测

以上所挑选的受试者在怀孕之前都做了一些基础的检测，其中包括了产科及妇科的病史检视、妇科的基础检查、阴道超音波、宫腔镜的检查有必要时会做子宫内膜的切片、贺尔蒙方面LH、FSH、黄体素、甲状腺素等皆有做检测、夫妻双方的基因核型分析、免疫方面的检查包括LA、β2醣蛋白1等相关免疫疾病皆有检测，以及血液相关的检测包括凝血以及特殊的突变，做这些项目的目的，主要是想要挑选出健康以及非APS的受试者。

抗磷脂抗体及抗β2醣蛋白1检测

在所有受试者中皆有做羊膜穿刺的检测，将其穿刺时所剩余的羊水，取出后做酵素结合免疫吸附分析法 (ELISA)来分析两个抗体在羊水当中的浓度，能够辨别抗心磷脂抗体IgM以及IgG，还有抗β2醣蛋白1抗体IgM以及IgG的含量。

实验结果

首先，作者有评估了所有受试妇女的临床特征(表一)，在四个组别当中年龄皆位于36~39岁之间并没有太大的差异，而BMI也差异不大，位于23~26之间，而所有的受试妇女在血液的抗磷脂症候群检测当中都是阴性，验证了皆未受到抗磷脂症候群的影响，而在其他上述所做的基本检测当中也皆為阴性及正常，因此作者将反覆流产组别定义為尚未厘清原因的反覆流产。

接著作者将两两组别在羊水当中的抗磷脂抗体浓度做比较：

1. 控制组与反覆流产组(RPL)的比较 (图三)：在抗心磷脂抗体IgM以及IgG，还有抗β2醣蛋白1抗体IgG当中两者是没有统计上的差异，而唯一可见的是抗β2醣蛋白1抗体IgM在两个组别当中具有显著差异。
   
2. 控制组与抽菸组做比较 (图四)：结果与上个组别相似，在抗心磷脂抗体IgM以及IgG，还有抗β2醣蛋白1抗体IgG当中两者没有统计上的差异，而抗β2醣蛋白1抗体IgM在两个组别当中具有显著差异
   
3. 控制组与甲状腺免疫组做比较 (图五)：抗心磷脂抗体IgM以及IgG，还有抗β2醣蛋白1抗体IgG当中两者是没有统计上的差异，而抗β2醣蛋白1抗体IgM在两个组别当中具有显著差异。

作者提到本篇所发现的抗β2醣蛋白1抗体IgM的浓度差异，并不一定存在者病理上的意义，在未来的研究势必需要更深入探讨并了解其中相关的机制；另外，作者也认為这次所得到的结果，是由于较低的受试者数量所得到的结果，下一步作者必须利用更大的检体数目以及随机检测来增加可信度。

总结

在抗磷脂抗体当中，特别是抗β2醣蛋白1抗体IgM，在和APS不相关的情况底下对于生理性怀孕以及特异的产科併发症当中，扮演著特定的角色，而且抗β2醣蛋白1抗体IgM可能在未来可做為判断异常著床过程的潜在指标。

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参考资料 1.Nature Reviews Disease Primers volume 4, Article number: 17103 (2018)
2.Nature Review Rheumatology 2018;7:433-440
3. J Intern Med 2020 Apr;287(4):349-372.
4.Blood Rev. 2017 Nov;31(6):406-417